Detetive da homicídios da Polícia de Portland Bureau, Nick Burkhardt descobre que é descendente de uma linha de perfis de criminosos conhecidos como "irmãos Grimm", acusado de manter o equilíbrio entre a humanidade e as criaturas mitológicas do mundo. Ao longo dos episódios, ele deve lutar contra uma variedade de criaturas perigosas, ajudado por seu amigo Monroe (que é uma criatura) e seu parceiro Detective Hank Griffin.
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